Den biologiska grunden för mänskligt åldrande är fortfarande en av de största obesvarade vetenskapliga frågorna. Åldrande är en komplex process som kännetecknas av en gradvis nedbrytning av cellulära funktioner, påverkad av biologiska faktorer, miljöfaktorer och livsstil. Mitokondrier, som cellers huvudsakliga energinav, är mycket dynamiska organeller, och allt fler bevis tyder på att förändrad mitokondriefunktion är potentiella kärnregulatorer vid åldrande, avlägsnande av dysfunktionella mitokondrier och bildande av nya friska mitokondrier kan bibehålla sin funktion och energihomeostas, som är nära relaterad till livslängd. Hur dessa funktioner påverkas under åldrandet, och om alternativa anti-aging-insatser kräver olika mitokondriella nätverk, är dock fortfarande oklart.
PARP 1 (Poly (ADP-ribos) polymeras-1, PARP 1)), som ett poly ADP-ribospolymeras, spelar en viktig roll i DNA-reparation och upprätthållande av genomets integritet. Å andra sidan är PARP 1, som en celldöds- och inflammatorisk mediator, också involverad i regleringen av åldrande och livslängd. PARP 1-hämning visade sig vända mitokondriell skada och försvaga genetiska defekter i mitokondriell metabolism. Men huruvida hämning av PARP 1 kan fördröja åldrandeprocessen, är den specifika mekanismen som PARP 1-relaterade signalnätverk spelar vid åldrande okänd.
Den 22 mars 2023 publicerade professor Liu Tiemins team och professor Kong Xingxing från School of Life Science vid Fudan University en forskningsartikel med titeln: Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPK PARylation and activation in Drosophila i PNAS magazine.
Denna studie påpekade att hämning av PARP 1 hos gamla flugor kunde förlänga livslängden och fann att nedbrytning av PARP 1 i skelettmuskulaturen kunde öka AMPK-aktiviteten genom att nedreglera ADP-ribosylering av AMPK, vilket accelererade mitokondriell omsättning och ökade muskelmetabolism och funktion av PGC -1 och PINK 1, som förklarar den molekylära mekanismen genom vilken PARP 1 / AMPK deltog i den exakta regleringen av åldringsprocessen.
Teamet använde en förlust-av-funktion (förlust av funktion) strategi och fann att skelettmuskel-specifik nedbrytning av Parp 1 (mPARPKD) flugor ökade signifikant i äldre ålder, förbättrade svält- och oxidationsmotstånd, och inga signifikanta förändringar i födointag eller kroppsvikt; dessa fenotyper saknades hos unga flugor. Vid samtidig nedbrytning av Parp 1 och Ampk (mDKD) i skelettmuskulaturen var livslängden, krypning, svältmotstånd och oxidationsförmåga liknande kontrollgruppen och signifikant underlägsen mPARPKD-gruppen.
Även om tidigare studier har rapporterat att PARP 1 interagerar med AMPK , är den exakta regleringen av AMPK av PARP 1 inte avgörande. I denna studie bekräftade vi interaktionen av PARP 1 med AMPK genom masspektrometri och fann båda bindande domänerna. Hämning av PARP 1-funktionen minskar den posttranslationella PARyleringsmodifieringen av AMPK och ökar fosforyleringen av AMPK. De posttranslationella PARyleringsmodifieringsställena för AMPK identifierades genom punktmutagenestekniker.
Mekanistiska studier visade att skelettmuskelspecifik nedbrytning av PARP 1 uppreglerade PGC-1-uttryck med ökad mitokondriell generering, och samtidig uppreglering av PINK 1-uttryck främjade elimineringen av skadade mitokondrier genom mitofagi.
Studien för första gången förklarar DNA-skada reparationsgenen Parp 1 hämning av energimetabolism nyckelmolekyler AMPK exakt reglering, genom att öka mitokondriernas generering och kontrollera mitokondriernas kvalitet, kompletta mitokondrier i skelettmuskelomsättning, vilket förbättrar skelettmuskelns metaboliska funktion, förverkliga förlängning av livet, tyder på att PARP 1-hämning förutom att spela en roll i cancertumör, också är fördelaktigt för att fördröja åldrande.