Vad är liten nukleinsyra
Förekomsten av många mänskliga sjukdomar är nära relaterad till förändringarna i strukturen, funktionen och antalet proteiner, och syntesen av proteiner i människokroppen följer den centrala lagen.
Den centrala lagen hänvisar till processen för transkription och translation där genetisk information överförs från DNA till RNA och från RNA till proteiner, och replikationsprocessen där genetisk information överförs från DNA till DNA. Enligt den centrala lagen styrs och kontrolleras proteinsyntesen av nukleinsyror.
Med utvecklingen av molekylärbiologi har forskare funnit att även om en del DNA/RNA inte transkriberas/översätts till proteiner, men spelar en viktig roll i regleringen av transkription/translationsprocessen, såsom promotorer och förstärkare i DNA, Ribozyme, microrNA ( miRNA), litet interfererande RNA (siRNA), litet aktiverande RNA (saRNA), etc.
Därför har människor börjat designa läkemedel på nukleinsyranivå. Små nukleinsyraläkemedel reglerar syntesen av proteiner genom att direkt verka på RNA som är relaterat till patogena proteiner, för att uppnå syftet med att behandla sjukdomar.
Utvecklingen av små nukleinsyra under de senaste 40 åren kan delas in i tre stadier:
1978, vetenskapsmannen Zamecnik från Harvard University et al. fann att en komplementär nukleotidkedja kunde hämma replikationen av RSV-virus och föreslog först konceptet antisens-nukleinsyra (ASO). Det första ASO-läkemedlet godkändes 1998, samma år avslöjades mekanismen för RNAi (RNA-interferens). Tre år senare utsågs RNAi-teknologin till en av de 10 främsta vetenskapliga framstegen 2001 av tidskriften Science. 2006 vann AndrewFire från Carnegie Institution och CraigMello från University of Massachusetts Nobelpriset i medicin eller fysiologi för sin upptäckt av RNAi-mekanismer.
Sedan dess, på grund av instabiliteten hos små nukleinsyraläkemedel, potentiell immunogenicitet och avsaknaden av effektiv in vivo-tillförselteknologi, föll utvecklingen av små nukleinsyraläkemedel en gång i ett lågt stadium.
Efter 2013 har uppkomsten av ny teknik representerad av GalNAc-konjugatteknologi och förbättrad stabiliseringsmodifieringsteknologi i hög grad främjat och främjat den snabba återhämtningen av små nukleinsyraläkemedel och påskyndat läkemedelsmarknadsföringen. FDA godkände det första RNAi-baserade siRNA-läkemedlet 2018.
Hittills har 14 små nukleinsyraläkemedel godkänts för försäljning över hela världen, främst för sällsynta sjukdomar och andra områden. Det finns tre applikationer för marknaden, 32 kliniska fas 3, 115 kliniska fas 2 respektive 113 kliniska fas 1 pipeline under studie. Bland de 719 nukleinsyraläkemedlen i världen har ASO flest sorter (253), och resten är siRNA(229) och mRNA(72). Enligt Frost Sullivan har den globala marknadsstorleken för små nukleinsyraläkemedel vuxit från 100 miljoner USD 2016 till 3,25 miljarder USD 2021, med en CAGR på 217,8 procent. I framtiden, med listningen av fler små nukleinsyraläkemedel och expansionen av patientpopulationen, kommer marknaden att accelerera utvecklingen ytterligare.
Ett antal inhemska små nukleinsyraläkemedel har kommit in i klinisk praxis
Som en representant för den nya generationens teknik i branschen har ett antal representativa företag uppstått inom området för små nukleinsyraläkemedel. I utlandet håller Ionis, Alynlam och Sarepta på att bli tre stora små nukleinsyraläkemedel.
Bland dem är Alynlam erkänd som hegemonen för RNAi-droger. För närvarande är de fyra RNAi-läkemedlen som finns på marknaden i världen alla utvecklade av företaget och dess partners. Under 2018 lanserade företaget framgångsrikt Onpattro, världens första godkända RNAi-terapi, vilket också innebär att Nobelprisprestationen framgångsrikt har förts från idé till praktisk klinisk tillämpning. År 2021 redovisade Alnylam en helårsintäkter på 662 miljoner dollar och översteg 20 miljarder dollar i börsvärde.
Ionis är en global ledare inom forskning och utveckling av antisense nukleinsyraläkemedel, med en pipeline på mer än 40 produkter under utveckling. Dess läkemedel Spinraza (Nusinersen) har godkänts för försäljning i många länder runt om i världen, inklusive USA och Kina, och är det största lilla nukleinsyraläkemedlet i världen.
Dessutom, i takt med att tekniken för upptäckt av små nukleinsyraläkemedel blir mer och mer mogen, har även läkemedelsjättarna Roche, Sanofi, Novartis lämnat marknaden och letat efter nästa "blockbuster" läkemedelsmöjligheter.
Utländska nukleinsyraläkemedel är i full gång, och den inhemska industrin har också gått in i en period av snabb tillväxt. I Kina har 24 små nukleinsyraläkemedelskandidater gått in i kliniska prövningar, och de flesta små nukleinsyraläkemedelsföretag är fortfarande i det tidiga utvecklingsstadiet eller stiger.
Bland dem är det inhemska företaget med flest läkemedel i kliniskt skede Rebo Biotics, som har 5 produkter till kliniska.
SR062 är inhemska första små nukleinsyraläkemedel för behandling av typ 2-diabetes, utvecklat av Ionis, regnbågsbiologisk forskning, utveckling och samarbete för behandling av typ 2-diabetes, för närvarande i inhemskt i fas 2 kliniskt stadium, förväntas en gång varannan vecka för medicin, kraftigt minska doseringsfrekvensen, en sådan långsam sjukdomsbehandling för diabetes har viktig klinisk betydelse.
RBD7022-injektion är det första inhemska PCSK9siRNA-läkemedlet som godkänts för klinisk användning. Läkemedlet är ett GalNAc-konjugat siRNA-läkemedel för hyperlipidemi, utvecklat av Ribobio baserat på RIBOGalSTARTM-plattformen med patentskyddade immateriella rättigheter. Prekliniska prövningsdata visade att RBD7022 hade goda säkerhetsegenskaper och stark lipidsänkande effekt, och dess lipidsänkande effekt visade egenskaperna för stabil lipidsänkande nivå och långvarig effekt. Efter en enda administrering kunde effekten bibehållas i flera månader, och hämningen av LDL-C kunde nå mer än 50 procent.
RBD1016(SR016) är det första antihepatit B siRNA-läkemedlet baserat på GalNAc leverinriktad leveransteknologi oberoende utvecklad av Rebobio i Kina, som effektivt och långsiktigt kan hämma hepatit B-ytantigen och förväntas uppnå funktionell bot av kronisk hepatit B Den nuvarande kliniska fas 1-studien närmar sig slutförandet.
SR063, det första ASO-läkemedlet för behandling av patienter med AR-V7 positiv prostatacancer, har hämmande effekter på både androgenberoende och androgenoberoende AR pathpath-relaterad metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC). För närvarande har den genomfört en klinisk fas 1-studie och kommer att genomföra en klinisk fas 2a-studie i Kina.
Dessutom bildades 2012 ett joint venture-bolag, Rebo Quark, mellan Rebo Bio- och Quark. 2020 förvärvade Rebo Bio Rebo Quark som ett kontrollerande dotterbolag och bytte namn till Rebo Gul. Den efterföljande forskningen och utvecklingen av SR061 i det licensierade området leds och genomförs av Rebo Bio-. SR06 är ett litet nukleinsyraläkemedel med snabb utveckling i Kina. Det är ett optiskt neuroprotektivt läkemedel inriktat på Caspase2. Dess första kliniska indikation är icke-arterit anterior ischemisk optikusneuropati (NAION), och den är lämplig för många oftalmiska indikationer relaterade till optisk nervskada, inklusive glaukom. SR061 analyseras för närvarande för fas 2/3 kliniska data för NAION-indikationer. För glaukom-indikationer har kliniska fas 2a-studier genomförts utomlands.
Dessutom är STP705, ledande inom området för tumör-RNAi-terapi, den mest avancerade produkten från Sunro, som har gått in i kliniska fas 2-prövningar i USA. Den antar två siRNA-strategier som samtidigt levererar TGF- 1 och Cox-2 för att rikta in sig på tumörvävnader genom intratulotumorinjektion. Tidigare publicerade data från fas 2-interimstudien visade 100 procent fullständigt clearance i 180-ug-doskohorten.
HT-101-injektion är ett GalNAc-siRNA-läkemedel utvecklat av Xing Yao Kunze, ett dotterbolag till Fosun Pharmaceutical, för behandling av kronisk hepatit B-virusinfektion. I prekliniska effektprövningar reducerade en engångsdos uttrycket av flera nyckelkomponenter av hepatit B-virus och bibehöll hämning av viral replikation i mer än 70 dagar.
År 2021, genom förvärvet av Tianlong Pharmaceutical, började Yuekang Pharmaceutical aktivt layouta mRNA-vacciner och små nukleinsyraläkemedel och klippa in i nukleinsyraspårets kärna. För närvarande är det mest avancerade läkemedlet för små nukleinsyra CT102 ett antisens-nukleinsyraläkemedel (ASO) som riktar sig mot genen för human insulinliknande tillväxtfaktor typ 1-receptor (IGF1R) för behandling av primärt hepatocellulärt karcinom. Den kliniska fas 1-studien avslutades i januari 2022 och den kliniska 2a-studien inleddes i mars.
VIR-2218 är ett subkutant administrerat siRNA som riktar in sig på HBV, introducerat av Tensengbo. Det är också det första kliniska siRNA som inkluderar förbättrad stabilisering av chemoplus-teknologi för att förbättra stabiliteten och minimera aktivitet utanför målet, indicerat för hepatit B.
