Hangzhou Jeci Biochemical Technology Co., Ltd.är ett fysikaliskt och kemiskt företag huvudsakligen baserat på läkemedels- och kemisk industri. Företaget har varit etablerat sedan länge. Det ligger i Shangcheng-distriktet, ett feng shui-skattland i Hangzhou, Zhejiang-provinsen. Det är vackert och rikt, med enastående människor, bekväma transporter och ekonomisk utveckling.
Vårt företags olika kemiska kvalifikationer och certifikat är kompletta, det finns en mängd olika farmaceutiska mellanprodukter och prekursorkemikalier, och de flesta av de vanligaste affärskvalifikationerna för farligt gods, och har fullständiga import- och exportkvalifikationer, företagets produkter säljs över hela världen och agerar för import och export av olika produkter såsom farliga kemikalier.
Företaget är huvudsakligen engagerat i grossisthandel, detaljhandel, biologiska produkter, farmaceutiska intermediärer, första-medicinsk utrustning, petroleumprodukter, gummiprodukter, plastprodukter, biologiska reagenser, biokemiska testreagenser och förbrukningsvaror, kemiska reagenser; läkemedelsverksamhet (verksam med giltiga licenser) Import och export av varor och teknik (förutom projekt som är förbjudna enligt nationella lagar och administrativa förordningar, och lagar och administrativa föreskrifter föreskriver att projekt som begränsar verksamheten endast får drivas efter att ha erhållit tillstånd). (Projekt som är föremål för godkännande enligt lag kan drivas efter godkännande av relevanta avdelningar)
Vårt företags olika kemiska kvalifikationer och certifikat är kompletta, det finns en mängd olika farmaceutiska mellanprodukter och prekursorkemikalier, och de flesta av de vanligaste affärskvalifikationerna för farligt gods, och har fullständiga import- och exportkvalifikationer, företagets produkter säljs över hela världen och agerar för import och export av olika produkter såsom farliga kemikalier.
Företaget är huvudsakligen engagerat i grossisthandel, detaljhandel, biologiska produkter, farmaceutiska intermediärer, första-medicinsk utrustning, petroleumprodukter, gummiprodukter, plastprodukter, biologiska reagenser, biokemiska testreagenser och förbrukningsvaror, kemiska reagenser; läkemedelsverksamhet (verksam med giltiga licenser) Import och export av varor och teknik (förutom projekt som är förbjudna enligt nationella lagar och administrativa förordningar, och lagar och administrativa föreskrifter föreskriver att projekt som begränsar verksamheten endast får drivas efter att ha erhållit tillstånd). (Projekt som är föremål för godkännande enligt lag kan drivas efter godkännande av relevanta avdelningar)
I Kina har vi ett starkt samarbetande FoU-team som arbetar på djupet med nya läkemedelsforskningsinstitut och flera anpassade bearbetningsanläggningar. Vi har mycket bra inhemska försäljningskanaler och har långa-relationer med inhemska företag, inklusive produktapplikationer, tekniköverföring, produktförsörjning, anpassad bearbetning och exklusiva agenter för flera produkter i flera regioner. Dessutom tillhandahåller vi också konsulttjänster för certifiering av kvalitetsledningssystem för fabriken.
Internationellt har vi långvariga-handelsförbindelser med Indien, Sydostasien, Sydkorea, Japan och andra marknader och tillhandahåller produkter i hela processen med marknads- och försäljningstjänster. Samtidigt tillhandahåller vi också produktregistrering, rådgivning och säljkanalsutvidgningstjänster för utländska företag på den kinesiska marknaden.
Flavonoider har länge varit en populär källa för forskning och utveckling av nya läkemedel. Men hur många flavonoidföreningar har faktiskt gjort det till godkända läkemedel?
Ett team från disciplinen Marine Traditional Chinese Medicine vid Shandong University of Traditional Chinese Medicine, i samarbete med forskargruppen ledd av Prof. Zhang Peicheng vid Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, och den farmaceutiska big data-tjänsteleverantören YAOZHI.com, genomförde en systematisk datautvinning och integrationsstudie. För första gången granskade de ingående de globala framstegen inom utveckling av flavonoidläkemedel. Studien, med titeln"Klinisk utveckling och informatikanalys av naturliga och semi-syntetiska flavonoidläkemedel: en kritisk granskning", publicerades i tidskriftenJournal of Advanced Research.
Det är värt att notera att uppsatsen vid tidpunkten för datainsamlingen hade citerats 35 gånger och valdes ut som en ny ESI (Essential Science Indicators) Top 1% högt citerad papper över hela världen. Följande ger en partiell introduktion till studiens innehåll; hela texten kan nås genom att klicka på "Läs originalartikeln" i slutet av texten.
Flavonoider är en klass av naturligt förekommande växtsekundära metaboliter med viktiga biologiska aktiviteter, brett spridda i växtriket. Termen "flavonoid" föreslogs första gången 1947 och syftade ursprungligen huvudsakligen på flavonoider och deras strukturella analoger med en C6-C3-enhet (dvs. 2-fenylkromonskelettet).
Sedan 1952 har definitionen utökats till att omfatta alla föreningar med ett grundläggande "C6–C3–C6"-skelett, sammansatt av två bensenringar (A-ring och B-ring) förbundna med en syre-innehållande heterocykel (vanligtvis en pyranring, dvs. C-ringen), med totalt 15 kolatomer.
Baserat på skillnader i oxidationsnivån och mättnadstillståndet för C-ringen, såväl som positionen för B-ringens fäste till C-ringen, kan flavonoider ytterligare klassificeras i 14 grundläggande strukturella typer: flavoner, flavonoler, dihydroflavoner, dihydroflavonoler, isoflavoner, rotenoider, antoflavanoider, pterovanoider, pterovanoider chalkoner, dihydrochalkoner, auroner, homoisoflavonoider och xantoner (Figur 1).
På grund av deras olika kemiska strukturer och betydande farmakologiska aktiviteter (t.ex. antioxidanter, anti-inflammatoriskt, kardiovaskulärt skydd), har flavonoider länge varit en viktig naturlig källa för läkemedelsupptäckten i ett tidigt-stadium. Hittills överstiger det totala antalet identifierade och rapporterade flavonoidföreningar tio tusen, och ett stort antal nya strukturer fortsätter att upptäckas och rapporteras varje år.
Bild 1De 14 grundläggande skeletttyperna av naturliga flavonoidföreningar
Trots det stora antalet högkvalitativa-recensioner som publicerats under de senaste tre decennierna (1986–2022) som systematiskt beskriver de potentiella terapeutiska effekterna och mekanismerna av flavonoidmolekyler i olika mänskliga sjukdomar, finns det fortfarande en brist på en tydlig bild av exakt hur många flavonoidderivat som framgångsrikt har utvecklats till klinisk läkemedelsstatus och lyckats komma in på global nivå.
De specifika forskningsmetoderna i denna studie är följande: Först och främst använde författarna funktionen "ritning och hämtning av kemiska strukturer" i PubChem-databasen, och använde de 14 grundläggande flavonoidskeletten (Figur 1) som mallar för att utföra en struktur-baserad systematisk sökning. Efter deduplicering extraherades mer än 400 000 flavonoidföreningar.
För det andra använde författarna nyckelidentifierare för dessa föreningar-inklusive Chemical Abstracts Service Registry Number (CAS), International Nonproprietary Name (INN) och Chinese Approved Drug Name (CADN)-som söktermer, och matade in dem i YAOZHI Global Drug Analysis System (https://db.yaozh.com/) för att spåra deras läkemedelsutvecklingsrelaterade status (https://db.yaozh.com/). prekliniska studier, kliniska prövningsfaser, marknadsföringsstatus, etc.).
Därefter, för att säkerställa att uppgifterna är riktiga och fullständiga, korsvaliderades de preliminära hämtningsresultaten noggrant- och kompletterades med information från flera auktoritativa databaser och plattformar, inklusive ClinicalTrials.gov (registret för kliniska prövningar), AdisInsight (läkemedelsforsknings- och utvecklingsinformationsdatabas) och Google Scholar (sökmotor). Verifieringen omfattade kärninformation såsom de exakta namnen på föreningar, CAS-nummer, klassificeringskoder för anatomiska terapeutiska kemikalier (ATC), målindikationer och ursprungsinstitutioner eller företag.
Figur 2Sökstrategi och flödesschema
Baserat på systematisk undersökning och dataanalys fann forskargruppen att totalt 19 flavonoidföreningar tydligt markerade som läkemedel har rapporterats globalt (Figur 3). Enligt deras kärnskelett klassificerades dessa i sju flavoner, två flavonoler, två 3-metylflavoner, en dihydroflavon, en dihydroflavonol, fyra isoflavoner, en flavan och en chalcon.
Detaljerad strukturell karakteristisk analys visade att två av föreningarna är glukuronider, medan fyra andra innehåller -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-glukopyranosid (rutinosid)-delen. Noterbart existerar en förening som ett aluminiumsulfatsalt med en relativt hög molekylvikt (m/z 2133,65); ett annat är ett natriumkarbonatsalt med en lägre molekylvikt (m/z 414,03). Den syntetiska vägen för denna aluminiumsulfatsaltförening (som antas vara diosminaluminiumsulfat) kan spåras tillbaka till hesperidin, som genomgår dehydrering för att generera diosmin, följt av sulfonering för att bilda en nyckelmellanprodukt och slutligen kombineras med basisk aluminiumklorid.
Dessutom innehåller tre andra föreningar minst en kväveatom i sina molekylära strukturer. Bland dem är en förening i form av ett kvartärt ammoniumsalt, medan de andra två är icke-saltföreningar som innehåller kväve-innehållande heterocykliska strukturella enheter.
Figur 3För närvarande marknadsförs 19 flavonoidläkemedel och deras CAS-nummer (röda märken indikerar naturliga källor)
Dessutom finns det för närvarande 20 flavonoidkandidatläkemedel i klinisk forskning, inklusive 7 flavoner (föreningar 20–26 i figur 4), 3 flavonoler (föreningar 27–29 i figur 4), 3 dihydroflavoner (föreningar 30–32 i figur 4), 3 är i figur 3 och 3 4), 4 flavanoner (föreningar 35–38 i figur 4) och 1 chalcon (förening 39 i figur 4).
Jämfört med de marknadsförda läkemedlen innehåller dessa kliniska kandidater fler heteroatomer i sina strukturer (t.ex. föreningarna 22–24, 33, 37, 39). Speciellt:
Föreningarna 22 och 23 har båda en piperidinring fäst vid C-8-positionen, med C-2-positionen substituerad med en kloratom, och C7–OH i förening 23 modifieras ytterligare med en fosfatgrupp.
Förening 24 ersätter piperidinringen vid C-8 med en tetrahydrofuranring, och C4-H är substituerad med en trifluormetylgrupp (-CF3).
Förening 33 har en puringrupp kopplad till C-2-sidokedjan via en aminbindning, och C-30-positionen är substituerad med en fluoratom.
Förening 37 innehåller 4 fluoratomer och kväveatomer i sin molekyl.
Förening 39 introducerar en svavelatom.
Förutom modifieringar av heteroatomer kan föreningarna 29 och 32 ytterligare klassificeras som glykosidderivat: den förra är en pyranoglukosglykosid, och den senare innehåller en -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-D-grutinosid (grutinosid).
Figur 4Flavonoidläkemedel för närvarande i klinisk forskning och deras CAS-nummer (röda märken indikerar naturliga källor)
Undersökningen visade att utvecklingen av totalt 16 flavonoidkandidatföreningar har avbrutits (icke-aktiv status), inklusive 6 flavoner (föreningar 40–45 i figur 5), 3 3-metylflavoner (föreningar 46–48 i figur 5), 2 dihydroflavoner i figur 5, 4 och 50 flavoner (fig. 5). 1 3-metyl-dihydroflavon (förening 51 i figur 5), 1 dihydroflavonol (förening 52 i figur 5), 1 isoflavon (förening 53 i figur 5), 1 flavan (förening 54 i figur 5) och 1 chalcon i figur 5 (component 55).
Jämfört med marknadsförda läkemedel och kliniska kandidater uppvisar denna grupp av föreningar (t.ex. 41–44, 46–48, 52, 53) den rikaste mångfalden av heteroatomer i sina strukturer. Till exempel:
Förening 41 har en tetrahydrofuranring vid C-8-positionen och en kloratom vid C-20-positionen.
Förening 42 har en aminogruppssubstitution vid C-20-positionen.
Förening 43 innehåller 3 fluoratomer i C-6-, C-8- och C-30-positionerna och 2 aminogrupper i C-5- och C-40-positionerna.
Förening 44 bildas genom dehydratiseringskondensation mellan 3-(propylamino)propan-1,2-diol och C7-OH-gruppen.
Förening 46 har en piperazinring ansluten till C-8-positionen via en amidbindning.
Förening 47 har en piperidinring ansluten till C-8-positionen via en esterbindning.
Förening 48 har också en piperidinring i C-6-sidokedjan, och molekylen existerar i form av ett kvartärt ammoniumsalt.
Förening 52 är ett komplex av silybin (13) och fosfatidylkolin.
Förening 53s mest anmärkningsvärda strukturella särdrag är att dess C-30-position är substituerad med en natriumsulfonatgrupp.
Figur 5Flavonoidläkemedel utan uppdaterad klinisk information eller avbrutna kliniska prövningar och deras CAS-nummer (röda märken indikerar naturliga källor)
För att ytterligare förstå de kemiska egenskaperna hos de identifierade flavonoidläkemedlen och kliniska kandidaterna utförde författarna en systematisk kemoinformatikanalys med hjälp av DataWarrior-mjukvaran kombinerad med principal component analysis (PCA).
Den specifika analysmetoden är som följer: Baserat på referenser och lämplig modifiering av tidigare etablerade metoder, användes den öppen-källkod för visualisering och analys av kemiska data DataWarrior för att beräkna fysikalisk-kemiska egenskapsdeskriptorer för varje struktur. Dessa beskrivningar inkluderar: molekylvikt (MW), antal vätebindningsdonatorer (HBD), antal vätebindningsacceptorer (HBA), beräknad oktanol-vattenfördelningskoefficient (cLogP), beräknad vattenlöslighet (cLogS), antal roterbara bindningar (RotB), topologisk polär ytarea (tPSA), fraktion av kol}³{2, antal kolatomer (F}3, 2, 2 aromatiska ringar (RngAr), total molekylär ytarea (TSA, approximerad med hjälp av lösningsmedel-tillgänglig ytarea (SASA) med van der Waals radie och sondradie på 1,4 Å), relativ polär ytarea (relPSA, approximerad med polär och icke-polär SASA), antal stereocenter (nStereo), antal stereocenter (nStereo), totala antal molekylära ringar (W) (W) antal ringar som innehåller heteroatomer (RngH), andelen heterocykler (RngHRs), andelen aromatiska ringar (RngArRs), molekylärt formindex (ShapeIndex) och molekylärt flexibilitetsindex (MFflexibility).
Slutligen, för att visuellt visa fördelningen och mångfalden av föreningsuppsättningen i det kemiska rummet, använde författarna principal component analysis (PCA), en multivariat statistisk dimensionalitetsreduktionsteknik, som projicerade hela deskriptordataset på två eller tre dimensionslösa ortogonala huvudkomponentaxlar bildade av linjära kombinationer av de ursprungliga variablerna, och uppnådde därmed dess visualisering.
Bild 6Jämförande analysresultat av fysikalisk-kemiska egenskaper hos marknadsförda och flavonoidkandidater
Bild 7Huvudkomponentanalys baserad på strukturen och fysikalisk-kemiska egenskaper hos flavonoidläkemedel
Denna studie kan representera den mest systematiska undersökningen hittills av marknadsförda och kliniska kandidatläkemedel för flavonoider. Bland flavonoidläkemedel står naturligt framställda flavonoidföreningar för 47,3 %, vilket indikerar att flavonoidställningen fortfarande är en viktig källa för att upptäcka nya läkemedel eller aktiva leads inom farmaceutisk forskning och utveckling.
Speciellt utgör flavonoidglykosider 36,8 % av de marknadsförda läkemedlen. Även om sådana föreningar ofta inte överensstämmer med Lipinskis regel om fem, kan de fortfarande framgångsrikt utvecklas till droger. En möjlig förklaring är att effekten av glykosylering på in vitro-aktiviteten av flavonoider kan skilja sig från dess faktiska påverkan in vivo. Specifikt, vid oral administrering, uppvisar flavonoidglykosider ofta jämförbar eller till och med starkare bioaktivitet än deras motsvarande aglykoner, tillsammans med högre plasmakoncentrationer och längre genomsnittliga uppehållstider.
Dessutom fann studien att jämfört med utveckling av läkemedel mot cancer visar flavonoidföreningar en högre sannolikhet för framgångsrik utveckling inom området för behandling av hjärt-kärlsjukdomar.
Denna recension ger en referens för efterföljande forskning, vilket hjälper till att begränsa screeningintervallen och minska FoU-kostnaderna. Kärnteammedlemmarna, professor Xu Kuo och docent Ren Xia, är listade som co-förstaförfattare; Disciplinledare Professor Fu Xianjun och forskaren Zhang Peicheng från Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences och Peking Union Medical College, fungerar som sam-författare. Dessutom tillhandahöll Wang Jintao, biträdande chef för Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com") konsultavdelningen, och forskaren Zhang Qin viktigt tekniskt stöd för denna studie.
Det bör noteras att även om författarna uttömmande har hämtat relevant information, kan vissa detaljer fortfarande ha utelämnats, och konstruktiv kritik och korrigeringar är välkomna.
