I celler förpackas och komprimeras DNA till kromosomform, vilket lagrar en stor mängd genetisk information i ett mycket litet utrymme. Men på senare år har forskare upptäckt en annan typ av DNA (extrakromosomalt DNA, ecDNA) som är fritt från det kromosomala genomet. Denna typ av DNA existerar vanligtvis i en cirkulär form, inte bara bärande onkogena gener, utan också vanligtvis närvarande i många typer av mänskliga tumörer.
Uttrycket av ecDNA i tumörer kan beskrivas som en uppsjö av onda handlingar. Eftersom strukturen av kromatin i ecDNA är mer lös, bär den inte bara fullständig onkogen, utan även promotor- och förstärkarsekvenser uppströms genen, vilket gör transkriptionsaktiviteten av ecDNA högre och främjar amplifieringen av onkogen. Å andra sidan, på grund av bristen på centromerelement, kan ecDNA inte fördelas jämnt i avkommaceller genom mitos, vilket ökar heterogeniteten hos celler i tumören och accelererar dess utveckling, vilket gör det lättare att anpassa sig till miljön och utveckla läkemedelsresistens. . Dessutom kan ecDNA också resa runt och komma i kontakt med hela genomet, vilket främjar rekombinationen av cellulära gener.
Det anses allmänt att ecDNA inte finns i normala vävnader. En nyligen publicerad artikel i Nature, Extrachromosomal DNA in the cancer transformation of Barretts esophagus, påpekade dock att ecDNA redan har dykt upp i vävnader som ännu inte har genomgått cancer, vilket indikerar att dess roll kan vara mer skrämmande än vad man tidigare trott, eftersom det kan driva vävnader mot cancer innan cancerceller uppstår.
Uttrycket av ecDNA i tumörer kan beskrivas som en uppsjö av onda handlingar. Eftersom strukturen av kromatin i ecDNA är mer lös, bär den inte bara fullständig onkogen, utan även promotor- och förstärkarsekvenser uppströms genen, vilket gör transkriptionsaktiviteten av ecDNA högre och främjar amplifieringen av onkogen. Å andra sidan, på grund av bristen på centromerelement, kan ecDNA inte fördelas jämnt i avkommaceller genom mitos, vilket ökar heterogeniteten hos celler i tumören och accelererar dess utveckling, vilket gör det lättare att anpassa sig till miljön och utveckla läkemedelsresistens. . Dessutom kan ecDNA också resa runt och komma i kontakt med hela genomet, vilket främjar rekombinationen av cellulära gener.
Det anses allmänt att ecDNA inte finns i normala vävnader. En nyligen publicerad artikel i Nature, Extrachromosomal DNA in the cancer transformation of Barretts esophagus, påpekade dock att ecDNA redan har dykt upp i vävnader som ännu inte har genomgått cancer, vilket indikerar att dess roll kan vara mer skrämmande än vad man tidigare trott, eftersom det kan driva vävnader mot cancer innan cancerceller uppstår.
I studien analyserade forskare sekvenseringsdata från hela genomet från två grupper av patienter med Barretts matstrupe och patienter med esofagusadenokarcinom (EAC) från Storbritannien och USA. På grund av den frekventa biopsien av Barretts matstrupspatienter kan forskare samla vävnadsprover innan cancer debuterar.
Barretts matstrupe förekommer ofta hos patienter med gastroesofageal refluxsjukdom. Eftersom magsyra och enzymer ofta återflödar tillbaka till matstrupen, kommer den kroniska skadan som orsakas att göra att vissa människors inre väggceller i matstrupen förändras. Hos ett fåtal patienter med Barretts matstrupe, med fler och fler genetiska avvikelser och strukturella förändringar i cellerna i matstrupens innervägg, har den utvecklats från låg dysplasi till hög dysplasi före cancer. Under denna process kan vissa gener med tumörundertryckande funktioner genomgå mutationer eller deletioner, vilket leder till replikering av hela genomet, genomisk instabilitet eller katastrofal kromosomomläggning, vilket i slutändan utvecklas till adenokarcinom i matstrupen. ECDNA uppträder också i de föränderliga cellerna under denna process.
Barretts matstrupe förekommer ofta hos patienter med gastroesofageal refluxsjukdom. Eftersom magsyra och enzymer ofta återflödar tillbaka till matstrupen, kommer den kroniska skadan som orsakas att göra att vissa människors inre väggceller i matstrupen förändras. Hos ett fåtal patienter med Barretts matstrupe, med fler och fler genetiska avvikelser och strukturella förändringar i cellerna i matstrupens innervägg, har den utvecklats från låg dysplasi till hög dysplasi före cancer. Under denna process kan vissa gener med tumörundertryckande funktioner genomgå mutationer eller deletioner, vilket leder till replikering av hela genomet, genomisk instabilitet eller katastrofal kromosomomläggning, vilket i slutändan utvecklas till adenokarcinom i matstrupen. ECDNA uppträder också i de föränderliga cellerna under denna process.
Barretts esofagus utvecklas gradvis till esofagusadenokarcinom
Forskare försöker avgöra om dessa ecDNA, som uppträder vid sidan av sjukdomsprogression, är produkter av genomisk instabilitet eller drivkraften bakom atypisk hyperplasi och i slutändan faller från cancerklippan.
Det visade sig att i patientgruppen från Storbritannien upptäckte inte de i Barretts matstrupsstadiet och Barretts matstrupe med låggradig dysplasi ecDNA. Däremot har 4 %, 25 % och 43 % av patienterna i det mycket dysplastiska stadiet, tidigt cancerstadium och sent cancerstadium upptäckt ecDNA, respektive. Detta indikerar att ecDNA uppträder i det mycket dysplastiska stadiet före cancerprogression, och när cancern fortskrider blir situationen allt allvarligare.
För en grupp patienter från USA genomförde forskare år av uppföljning och genomförde provbiopsier vid olika tidpunkter. Resultaten visade att bland patienter som så småningom utvecklade cancer upptäckte 20 % av patienterna ecDNA innan cancerdiagnos, medan bland patienter som inte utvecklade cancer var andelen upptäckt ecDNA endast 2,5 %. Dessutom avslöjade långtidsuppföljning av 10 patienter som inte upptäckte ecDNA att de nästan 10 år senare ännu inte hade utvecklats till mycket atypisk hyperplasi eller esofagusadenokarcinom. Detta indikerar att närvaron av ecDNA är nära relaterad till utvecklingen av esofagusadenokarcinom.
Dessutom fann forskare också att även om ecDNA uppträder efter mutationer i den välkända tumörsuppressorgenen TP53, kan dess utseende vara oberoende av förekomsten av helgenomreplikation eller kromosomal fragmentering, vilket inte är bildningsmekanismen för ecDNA. När fler histologiska abnormiteter observeras under ett mikroskop, är den strukturella komplexiteten och antalet kopior av ecDNA också högre. 31 % av människorna upptäckte mer än ett ecDNA, och en tredjedel av ecDNA:t innehöll mer än en onkogen, inklusive någon immunregulatorgen. Alla dessa indikerar att ecDNA spelar en drivande roll i omvandlingen av Barretts matstrupe till cancer.
Det visade sig att i patientgruppen från Storbritannien upptäckte inte de i Barretts matstrupsstadiet och Barretts matstrupe med låggradig dysplasi ecDNA. Däremot har 4 %, 25 % och 43 % av patienterna i det mycket dysplastiska stadiet, tidigt cancerstadium och sent cancerstadium upptäckt ecDNA, respektive. Detta indikerar att ecDNA uppträder i det mycket dysplastiska stadiet före cancerprogression, och när cancern fortskrider blir situationen allt allvarligare.
För en grupp patienter från USA genomförde forskare år av uppföljning och genomförde provbiopsier vid olika tidpunkter. Resultaten visade att bland patienter som så småningom utvecklade cancer upptäckte 20 % av patienterna ecDNA innan cancerdiagnos, medan bland patienter som inte utvecklade cancer var andelen upptäckt ecDNA endast 2,5 %. Dessutom avslöjade långtidsuppföljning av 10 patienter som inte upptäckte ecDNA att de nästan 10 år senare ännu inte hade utvecklats till mycket atypisk hyperplasi eller esofagusadenokarcinom. Detta indikerar att närvaron av ecDNA är nära relaterad till utvecklingen av esofagusadenokarcinom.
Dessutom fann forskare också att även om ecDNA uppträder efter mutationer i den välkända tumörsuppressorgenen TP53, kan dess utseende vara oberoende av förekomsten av helgenomreplikation eller kromosomal fragmentering, vilket inte är bildningsmekanismen för ecDNA. När fler histologiska abnormiteter observeras under ett mikroskop, är den strukturella komplexiteten och antalet kopior av ecDNA också högre. 31 % av människorna upptäckte mer än ett ecDNA, och en tredjedel av ecDNA:t innehöll mer än en onkogen, inklusive någon immunregulatorgen. Alla dessa indikerar att ecDNA spelar en drivande roll i omvandlingen av Barretts matstrupe till cancer.
Studien fann också ett mycket representativt fall: denna amerikanska patient genomgick fyra biopsier under en period av 7 år. Till en början var patienten i ett mycket dysplastiskt stadium och TP53 var verkligen närvarande, men inget ecDNA upptäcktes. Fem år senare var det fortfarande ett stadium av mycket atypisk hyperplasi, men en enda typ av ecDNA dök upp. Sex månader senare utvecklade personen cancer och upptäckte en andra typ av ecDNA. Forskare analyserade de utskurna tumörerna och fann att tumörerna innehöll två typer av ecDNA, medan den återstående mycket atypiska hyperplasin bara innehöll den första typen av ecDNA. Detta fick forskare att dra slutsatsen att den andra typen av ecDNA leder till övergången från dysplasi till cancer.
Även om denna studie huvudsakligen är baserad på kliniska observationer, täcker det stora antalet individer som ingår i studien hela progressionen från Barretts matstrupe till cancer. Forskning har bekräftat att ecDNA verkligen kan förekomma i precancerösa vävnader och göra dem mer benägna att transformera cancer, vilket indikerar att ecDNA kan fungera som ett mål för tidig intervention eller behandling för att utveckla relaterade terapier.
Seniorförfattaren till studien Paul Mischel, professor i patologi vid Stanford University, sa: "Tidigare sekvenserade forskare ofta flera delar av en tumör och ritade ett evolutionärt träd för att analysera vilka mutationer som är viktiga drivande händelser och vilka som förgrenar sig. Men eftersom ecDNA är slumpmässigt fördelat i avkommaceller, beter sig det mer som sena händelser på det evolutionära trädet, vilket leder till att människor felaktigt tror att ecDNA inte är ett bra mål för behandling forskning fann att denna princip Lösningen är fel
I framtiden kommer forskargruppen att ytterligare utforska hur man kan förbättra förmågan att upptäcka ecDNA, om det finns sätt att förhindra bildning eller aktivitet av ecDNA, hur ecDNA påverkar immunsystemet och om nya terapier kan utvecklas kring ecDNA.
Även om denna studie huvudsakligen är baserad på kliniska observationer, täcker det stora antalet individer som ingår i studien hela progressionen från Barretts matstrupe till cancer. Forskning har bekräftat att ecDNA verkligen kan förekomma i precancerösa vävnader och göra dem mer benägna att transformera cancer, vilket indikerar att ecDNA kan fungera som ett mål för tidig intervention eller behandling för att utveckla relaterade terapier.
Seniorförfattaren till studien Paul Mischel, professor i patologi vid Stanford University, sa: "Tidigare sekvenserade forskare ofta flera delar av en tumör och ritade ett evolutionärt träd för att analysera vilka mutationer som är viktiga drivande händelser och vilka som förgrenar sig. Men eftersom ecDNA är slumpmässigt fördelat i avkommaceller, beter sig det mer som sena händelser på det evolutionära trädet, vilket leder till att människor felaktigt tror att ecDNA inte är ett bra mål för behandling forskning fann att denna princip Lösningen är fel
I framtiden kommer forskargruppen att ytterligare utforska hur man kan förbättra förmågan att upptäcka ecDNA, om det finns sätt att förhindra bildning eller aktivitet av ecDNA, hur ecDNA påverkar immunsystemet och om nya terapier kan utvecklas kring ecDNA.
