Mitokondrier (mitokondrier) är cellens "energifabrik". Mitokondrierna innehåller en uppsättning genetiskt material, -- mitokondrie-DNA (mtDNA), som är oberoende av kärnan. På grund av mitokondriernas viktiga roll i energihomeostas kan mitokondriella störningar leda till flera sjukdomar, inklusive utvecklingsstörningar, neuromuskulära sjukdomar, metabola sjukdomar, cancerprogression och så vidare.
Även om forskare länge har vetat att mitokondrier spelar en avgörande roll i metabolismen och energiproduktionen av cancerceller. Än så länge är dock lite känt om förhållandet mellan den strukturella organisationen av det mitokondriella nätverket och dess funktionella bioenergetiska aktivitet på den övergripande tumörnivån.
Forskare vid University of California, Los Angeles, publicerade nyligen en forskningsartikel i tidskriften Nature, med titeln: Spatial mapping of mitochondrial networks and bioenergetics in lungcancer.
Den här studien använder positronemissionstomografi (PET) i kombination med elektronmikroskopi för att generera en 3-dimensionell superupplösningskarta över mitokondriella nätverk i genetiskt modifierade muslungtumörer. Forskargruppen använde teknologi för djupinlärning (Deep Learning) för att klassificera tumörer baserat på mitokondriell aktivitet och andra faktorer för att kvantifiera mitokondriella strukturen hos hundratals celler och tusentals mitokondrier i hela tumören.
Teamet undersökte två huvudsubtyper av -- lungadenokarcinom (LUAD) och lungskivepitelcancer (LUSC) i icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och identifierade olika undergrupper av mitokondriella nätverk i dessa tumörer. Viktigt, de fann att mitokondrier ofta är organiserade med lipiddroppar för att skapa unika subcellulära strukturer som stödjer tumörcellsmetabolism och mitokondriell aktivitet.
Mitokondrier är avgörande för kontroll av metabolism och bioenergetik i cancerceller, och bildar välorganiserade nätverk där deras inre och yttre membranstrukturer bestämmer deras bioenergetiska kapacitet. Studier som beskriver den strukturella organisationen av mitokondriella nätverk och deras bioenergetiska aktivitet in vivo förblir dock begränsade.
I denna studie använde forskargruppen en integrerad plattform bestående av positronemissionstomografi, respirometri och tredimensionell skanningsblockytaelektronmikroskopi för att utföra in vivo strukturell och funktionell analys av mitokondriella nätverk och bioenergetisk fenotyp av icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
De olika bioenergifenotyperna och det metabola beroendet som identifierats av forskargruppen i NSCLC-tumörer överensstämmer med den distinkta strukturella organisationen av det närvarande mitokondriella nätverket. Dessutom visade studien att det mitokondriella nätverket är organiserat i distinkta regioner i tumörceller.
Ett mitokondriellt nätverk som omger droppar som kontaktar och omger lipiddroppar hittades i tumörer med hög oxidativ fosforylering och hastigheter för fettsyraoxidation. Medan i tumörer med låga oxidativa fosforyleringshastigheter reglerar högt glukosflöde den perinukleära lokaliseringen av mitokondrier, kristae strukturell ombyggnad och mitokondriell andningskapacitet. Dessa resultat tyder på att det mitokondriella nätverket är uppdelat i distinkta subpopulationer som kontrollerar tumörernas bioenergetiska kapacitet.
Teamet säger att studien representerar det första steget i att generera en högupplöst tredimensionell karta över lungcancer med hjälp av en genetiskt modifierad musmodell. Med hjälp av dessa kartor har forskargruppen börjat ytterligare skapa strukturella och funktionella kartor över lungtumörer, vilket kan hjälpa till att förstå hur tumörceller strukturellt organiserar sina cellulära strukturer som svar på de höga metaboliska kraven för tumörtillväxt. Dessa fynd ger också nyckelinformation om mitokondriell funktion i cancerceller, och lovar att ge ny information och förbättrade tillvägagångssätt för nuvarande cancerbehandlingsstrategier, samtidigt som de pekar på en ny riktning för att rikta in sig på lungcancer.
Dr Han Mingqi, huvudförfattaren till uppsatsen, sa att studien fann nytt i det metabola flödet av lungcancer, och avslöjar att näringspreferenserna för lungcancerceller kan bestämmas av subcellulär uppdelning av deras mitokondrier och andra organeller, antingen glukos eller Fria fettsyror. Detta fynd har viktiga konsekvenser för utvecklingen av effektiva anticancerterapier som riktar sig mot tumörspecifika näringspreferenser. Den multimodala avbildningsmetoden tillåter oss att avslöja denna tidigare okända aspekt av cancermetabolism, och vi tror att den även kan tillämpas på andra cancertyper, vilket banar väg för vidare forskning inom detta område.
