Nyligen publicerade forskare från Utrecht University Medical Center en forskningsartikel i Nature Nature Cardiovascular Research med titeln: Therapeutic efficacy of AAV-mediated restoration of PKP2 in arrhythmogenic cardiomyopathy.
Studien, som använder adenoassocierat virus (AAV)-levererad PKP2-genterapi, lägger grunden för genterapi för arytmogen kardiomyopati (ACM), en ärftlig hjärtsjukdom, som kommer att testas i flera kliniska prövningar i USA 2024.
Arytmogena kardiomyopatier (ACM) beror vanligtvis på mutationer i gener som är relaterade till desmosomen, vilka är ansvariga för att koppla samman angränsande kardiomyocyter; inte bara ger de strukturell anslutning, utan de säkerställer också att kardiomyocyterna drar ihop sig synkront, vilket gör att hjärtat kan pumpa på ett koordinerat sätt.
Den vanligaste formen av arytmogen kardiomyopati (ACM) är en mutation i PKP2-genen, som kodar för proteinet plakofilin-2, en viktig komponent i brokorn. Patienter med mutationer i denna gen har vanligtvis låga nivåer av plakophilin-2-protein i sina kardiomyocyter, vilket leder till försvagade kopplingar mellan kardiomyocyter, vilket gör det svårt för dem att arbeta synkront och leder till utveckling av arytmier.
Därför övervägde forskargruppen att utveckla genterapier riktade mot mutationer i PKP2-genen för att behandla arytmogen kardiomyopati (ACM) vid dess rot. Att introducera den korrekta PKP2-genen i påverkade kardiomyocyter har potentialen att återställa plakophilin-2-proteinet till normala nivåer, och därigenom förbättra överbryggande granuler och minska arytmier hos dessa patienter.
Med hjälp av flera laboratoriemodeller av arytmogen kardiomyopati (ACM) visade teamet att leverans av den korrekta PKP2-genen till humana kardiomyocyter härrörande från stamceller återställde plakofilin-2-nivåerna och förbättrade även deras natriumtransduktion, vilket är viktigt för kontraktiliteten hos kardiomyocyter.
Därefter bekräftade teamet terapins förbättrade effekt på myokardiell kontraktilitet i laboratorieodlade konstruerade humana kardiomyocyter. Slutligen validerade teamet ytterligare effekterna av PKP2-genterapi i en musmodell av arytmogen kardiomyopati (ACM), som framgångsrikt förbättrade återhämtningen av överbryggande partiklar och hjärtfunktion i musmodellen.
Efter att ha uppmuntrat framsteg i prekliniska studier är nästa steg att undersöka den kliniska terapeutiska potentialen hos denna genterapimetod hos patienter med arytmogen kardiomyopati (ACM) som bär mutationer i PKP2-genen.
Eirini Kyriakopoulou, första författare till tidningen, sa att tre företag i USA har meddelat att de kommer att påbörja kliniska prövningar nästa år för att testa effektiviteten av denna genterapi på patienter. När väl arytmogen kardiomyopati (ACM) har utvecklats till en punkt där en del av hjärtmuskeln har ersatts av fettvävnad, är det osäkert om tillvägagångssättet kan vända skadan på hjärtmuskeln som redan finns där. Det kan dock vara tillräckligt för att förhindra tidig sjukdomsprogression till ett allvarligare stadium.
Även om resultaten av prekliniska prövningar och kommande kliniska prövningar lovar mycket för arytmogen kardiomyopati (ACM), kan sann kommersialisering av behandlingen vara år borta. Förutom att bekräfta dess effektivitet hos mänskliga patienter, måste alla säkerhetsproblem åtgärdas och elimineras före klinisk tillämpning.
