Introduktion
Apolipoprotein E ε ApoE4 (APOE4) är den starkaste genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom (AD). Det ökar risken för AD i Europa med 15 gånger, och dess påverkan på risken för AD i Asien är mycket högre än i Europa. Tidigare studier har funnit att APOE har en positiv effekt på produktionen och clearance av tau- och tau -beroende neurodegeneration påverkas, men dess mekanism i specifika celler är fortfarande oklar.
En studie av Boston University School of Medicine Busm har gjort några genombrott i detta avseende, det vill säga APOE4 aktiverar gliacellspecifika störningar och icke -cellulära autonoma regleringsstörningar, förvärrande AD. Dessa resultat publicerades nyligen i tidskriften Cell (påverkar faktor 66.85).
Forskningsrelaterad
Forskarna analyserade det globala transkriptomet för HIPSC -modellen, mänskliga hjärn- och apoE -tr -möss, bekräftade egenskaperna och rollen för apoE4 -genen och avslöjade vidare vissa mekanismer för apoE4 vid induktion av AD.
1. Närvaron av flera haplotyper som innehåller APOE -loci beror på APOE -genotypen.
2. Regleringsmekanismen eller strukturella platser nära ApoE varierar från arter till arter, och lipidmetabolisk dysfunktion är unik för humana APOE4 -gliaceller (cell - specifik störning).
Stromalrelaterade, ECM -relaterade, interferon- och cytokinsignalvägar i musmikroglia och astrocyter, men brist på postfunktionella lipidrelaterade störningar.
3. APOE4 Microglia och astrocyter orsakar lipidmetabolismstörningar och inflammatoriska stromala störningar, som främjar varandra, vilket leder till förvärringen av AD.
APOE4 kan driva lysosomal kolesterolskelation i astrocyter, öka biosyntesen i kolesterol och minska utflödet, vilket så småningom leder till lipidobalans.
APOE4 inducerar proinflammatoriska stromala störningar (icke -cellulära autonoma störningar) genom astrocytneuronkommunikation, förvärrande lipidstörningar inklusive kolesterolbiosyntes och minskat efflux.
ApoE4 hämmar mikroglia apoE - trem2 - plc 2 signaltransduktion. Minskningen av APOE-TREM2-signaltransduktion i mikroglia kommer att påskynda obalansen i lipidmetabolism och inflammatoriskt tillstånd.
Sammanfattning
Denna studie visar den mänskliga specificiteten för APOE4 och den typberoende transkriptionen och cellfenotypen av AD -hjärnceller, vilket avslöjar de viktigaste defekterna av lipidhomeostas och glialaktivering. Detta antyder att i APOE4 -bärare kan återställa glial lipidhomeostas och reglera inflammation bli en ny metod för behandling av AD. Studier har också bekräftat att LXR (lever X -receptor) agonister kan rädda den dysreglerade lipid / kolesterolmetabolismen i ApoE 4 astrocyter och återställa utflödet till ApoE3 (normal gen) nivå.
