Med inriktning på cancercellernas "glutaminberoende" egenskaper i energimetabolism, kan ett läkemedel med en struktur som liknar glutamin selektivt blockera flera glutamininvolverade reaktioner, "svälta" tumörceller. I de första kliniska studierna visade DON god effekt, men studien avbröts på grund av dess höga toxicitet för gastrointestinal vävnad. Nu har forskare vid Johns Hopkins University designat en läkemedelsprekursor till DON som endast fungerar i cancerceller och som är inaktiverad i frisk vävnad.
Det gamla talesättet "ett läkemedel är tre delar gift" förklarar dialektiskt det komplexa förhållandet mellan ett läkemedels effekt och biverkningar. När det gäller allmänna läkemedel, efter att ha kommit in i människokroppen, vanligtvis bara en liten del av verkan på lesionsplatsen, vilket inte bara begränsar effekten av läkemedel, utan också orsakar de toxiska biverkningarna av läkemedel. I processen för läkemedelsutveckling, om förekomsten av biverkningar inte kan begränsas, betyder det att läkemedelsprövningarna misslyckas.
Särskilt inom området anticancerläkemedel är förhoppningen att läkemedel ska döda cancerceller tillräckligt exakt för att inte skada normala, friska celler. År 1913 föreslog den tyske vetenskapsmannen Paul Ehrlich med Nobelpriset ett "Magic Bullet"-koncept som föreställde sig selektiv leverans av cellgifter till tumörställen. 1958 föreslog Adrien Albert, en auktoritet för utvecklingen av farmaceutisk kemi i Australien, konceptet "Prodrug", vilket är ett annat sätt att lösa problemet. Det vill säga prekursorläkemedlen med ingen eller mycket låg aktivitet metaboliseras i kroppen och omvandlas sedan till aktiva läkemedel, för att förbättra hastigheten och graden av läkemedelsabsorption i mänsklig cirkulation. Förbättra inriktning, minska toxicitet och biverkningar.
I 2000 publicerade den amerikanske cancerforskaren professor Robert A. Weinberg och den amerikanske biologen professor Douglas Hanahan den första upplagan av "Hallmarks of Cancer" i Cell, som beskriver egenskaperna hos tumörceller och har citerats nästan 40 000 gånger. Det är onkologins bibel. I tidningen identifierade de sex förvärvade egenskaper:
■ Självförsörjning i tillväxtsignaler
■ Okänslighet för antitillväxtsignaler
■ Undvika apoptos
■ Gränslös replikativ potential
■ Ihållande angiogenes
■ Vävnadsinvasion och metastaser.
2011 publicerade de den andra upplagan av "Hallmarks of cancer: The next generation" i Cell, som återigen har blivit ett klassiskt verk inom cancerområdet och har citerats mer än 63,000 gånger. Baserat på den första versionen av cancersignaturer lade de till fyra nya funktioner:
Undvika immunförstöring ■ Undvika immunförstöring
■ Tumörfrämjande Inflammation, inflammation och inflammation
■ Om avreglering av cellulär energi
■ Genominstabilitet och mutation
Var och en av de 10 egenskaperna hos en tumör som skiljer sig från normala celler kan vara ett mål för behandling.
I januari i år publicerade Douglas Hanahan den tredje upplagan av Hallmarks of Cancer: New Dimensions in Cancer Discovery, med fyra nya funktioner:
Upplåsning av fenotypisk plasticitet ■ upplåsning av fenotypisk plasticitet
■ Icke-mutationell epigenetisk omprogrammering
■ Polymorfa mikrobiomer
■ Åldrande celler
Bland dessa egenskaper hos tumörceller kallas cancercellers metaboliska aktivitet som skiljer sig från normala celler "Warburg-effekten". Energiförsörjningen antar glykolysvägen som normala celler endast använder i frånvaro av syre för att "jäsa" glukos till mjölksyra.
För att upprätthålla en normal mitokondriell funktion förlitar sig cancerceller på andra näringsämnen för att möta trikarboxylsyracykeln genom en återfyllningsprocess för att syntetisera lipider, proteiner och nukleinsyror som är nödvändiga för tumörtillväxt. Glutamin är den vanligaste fria aminosyran i plasma och blir den huvudsakliga energikällan för prolifererande cancerceller. Detta fenomen är också känt som "glutaminberoende" av cancerceller. Det finns också bevis för att glutaminmetabolism spelar en viktig roll vid invasion av tumörceller.
Som svar på detta fenomen började forskare undra om det kunde ha en anti-cancereffekt att stänga av källan till glutamin i tumörer. Ännu mer spännande är det faktum att glutaminberoende finns i många typer av tumörer, vilket gör att utvecklingen av läkemedel som riktar sig mot denna mekanism har potential att bli ett brett spektrum anticancerläkemedel.
DON är en sådan glutaminanalog isolerad från Streptomyces, som kan hämma olika glutaminanvändande enzymer i cancerceller, vilket får cancerceller att "svälta ihjäl", samtidigt som cytotoxiciteten hos T-celler i tumörens mikromiljö förbättras. DON har visat sig ha anti-canceregenskaper hos både möss och människor, men tyvärr är vissa friska celler som snabbt förnyar sig, såsom de som kantar tarmen, också beroende av glutamin. Som ett resultat visade DON toxicitet även i friska gastrointestinala vävnader, vilket orsakade biverkningar som mukosit, diarré och magblödning, och övergavs så småningom för klinisk utveckling.
Så Johns Hopkins-forskarna bestämde sig för att kemiskt modifiera DON, lägga till "prekursorgrupper" för att inaktivera det och förvandla det till ett tumörinriktat prekursorläkemedel, DRP-104. Dessa prekursorgrupper kan klippas bort av enzymer som finns rikligt i tumörer men inte i tarmen. Läkemedlet skulle då bättre kunna rikta sig mot cancerceller utan att skada frisk vävnad. Resultaten publicerades i Science Advances den 16 november 2022 under titeln "Discovery of DRP-104, a tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug" [4].
Hos möss fann forskarna att den aktiva dosen av DON kontra DRP-104 var 11 gånger den gastrointestinala dosen och 6 gånger plasmadosen, vilket resulterade i tumörregression utan några gastrointestinala biverkningar. Dessutom fann forskarna att DRP-104 förbättrade effekten av anti-PD-1-immunterapi på ett sätt som förlitade sig på CD8 plus T-celler. Dessutom kunde mössen botade med DRP-104 monoterapi avvärja en återangrepp av tumören, vilket tyder på att metoden kunde bygga upp immunminne. DRP-104 var också bättre inriktat på tumörer än JHU-083, en annan DON-prekursor utvecklad av samma team.
Studieförfattaren Dr. Barbara Slusher, chef för läkemedelsupptäcktsprogrammet vid Johns Hopkins University, sa att det finns hopp om att liknande prekursorläkemedelsdesigner skulle kunna tillämpas på andra läkemedel som har misslyckats i kliniska prövningar på grund av toxicitetsproblem. Samtidigt har DRP-104 gått in i fas I/II kliniska prövningar över hela USA baserat på dess utmärkta prestanda i prekliniska prövningar, och förväntas användas som ett enda medel eller i kombination med immunterapi för behandling av avancerad fast substans tumörer.
